精神分裂症概述

精神分裂症最核心的临床表现是阳性症状（主要包括幻觉，妄想等精神病症状）、阴性症状（主要包括，动机缺失和社交退缩等）和认知缺损（在多种认知表现上比正常人更差。当前的研究普遍认为是精神分裂症是由基因，环境，神经递质异常等多种因素共同作用引起的大脑发育性疾病。但是，具体的细节目前尚不清楚。

目前的研究发现，遗传因素和环境因素两者相互作用引起了精神分裂症。大量的研究发现，精神分裂症的遗传性高达 80%。除此之外，环境因素是精神分裂症另一个不可忽视的因素。环境因素主要包括那些影响到产前神经发育的因素，比如怀孕期胎儿产妇的压力，产妇感染，营养缺乏，子宫内发育阻滞等。

基因易感性和环境因素两者相互作用是引起精神分裂症地重要因素。 除了基因和环境因素外，目前关于精神分裂症的发病机制假说被人广泛接受的主要包括，多巴胺假说，五羟色胺假说和谷氨酸功能异常假说。其中，精神分裂症的多巴胺假说目前接受范围最广。

功能磁共振成像技术的原理

静息态功能磁共振（Resting-state functional magnetic resonance imaging, fMRI）为我们提供了一个研究精神分裂症提供了一个有力的工具。在精神分裂症的研究中，研究者们利用 fMRI 已经取得了丰硕的研究成果。

功能磁共振的成像原理主要依赖的是血氧水平的变化，更具体点说是依赖血液中血红蛋白的含氧量变化。大脑血液红细胞中的血红蛋白是运输氧的载体。血红蛋白会处于两种不同的状态：向某脑区运输氧时会与氧结合，此时的血红蛋白称为氧合血红蛋白；输送氧之后与氧分离处于失氧状态，称为脱氧血红蛋白。神经元活动时需要消耗氧来提供所需的能量。当大脑某个区域的神经元处于活动状态时，大脑会通过提高该区域的血流量从而使该区域的氧合血红蛋白含量增加，脱氧血红蛋白含量减少。这两种状态的血红蛋白的磁性是完全相反的：氧合血红蛋白具有抗磁性，脱氧血红蛋白具有顺磁性。根据该原理，研究人员提出了血氧水平-功能磁共振成像（BOLD-fMRI）方法，可以间接地探测大脑神经活动。

默认网络

后来的研究人员发现大脑在没有外界任务刺激时所处的静息状态具有特定的活动的模式。这种自发的低频（通常 < 0.01Hz）活动模式主要集中在大脑中轴线上的默认网络内，主要包括的区域有内侧前额叶皮层、后扣带皮层、双侧海马等区域。默认网络主要和空想、自我参照等功能相关。

双侧默认网络的异常

另一个精神分裂症患者相比于正常对照区分度高的网络是双侧的默认网络。默认网络主要负责考虑个人想法、感觉和子网参照过程。在精神分裂症的研究中，默认网络的异常被认为是和精神疾病的症状产生相关。静息态功能磁共振的研究也一致性地发现精神分类症患者和高危人群的默认网络的功能异常。默认网络异常可能和临床症状和社会认知的缺损有关系。

静息态功能连接方法

大脑在完成某项功能时，不仅仅是某个单一脑区来负责，更多的是需要多个脑区之间协调完成的。为了刻画静息状态下不同脑区之间的协作关系，研究人员提出了功能连接的方法来度量脑区之间直接或者间接的联系。静息态功能连接的计算流程是，计算特定频段下（通常是低频活动 < 0.01Hz）脑区信号的皮尔逊相关系数（公式 略）。常见的做法主要有基于感兴趣区域（region of interest wise，ROI  wise）的功能连接方法和基于种子区域voxel  wise）的功能连接方法。前者一般是根据大脑的分割模板，构建出“大尺度”的全脑功能连接矩阵。后者可以得到更加精细的种子区域到全脑剩余体素的功能连接的三维脑图，但是选择合适的种子区域往往比较困难。

两种方法后续的分析方式也不同。基于感兴趣区域得到的功能连接矩阵，后续的一般处理方式是，利用图论的方法，得到不同的网络属性，进而在组间进行比较或者分析组的某种指标（比如，行为分数和认知分数）与网络复杂属性之间的联系。

第二种基于体素的方法，多适用于直接利用统计方法（双样本 t 检验，多元回归等方法）来得到组间的差异或者建立组内某种指标与体素级别的功能连接强度的联系。

动态滑窗方法

最近的研究表明，即使在静息状态下，人脑的活动也不是静止不变的。大脑的不同区域之间会不断地进行信息交换，并且大脑的功能连接也会不断变化，从而更好地支持这种脑区间的信息交流情况，并且这种动态的功能连接变化的过程与大脑所处的状态相关。当前计算动态功能连接最经典的方法是利用滑动窗的方法来计算。

图中的蓝色曲线表示的提取的磁共振信号，不同颜色的矩形框表示滑动窗。同上面的静态功能连接的额计算方式相同，这里的滑动窗的方法主要是将全部的扫描时长分成了不同的时间窗（片段）。然后在这些滑动窗内计算两个大脑信号的皮尔逊相关系数。

值得注意的是，这里的得到的最终结果将是一个向量，向量的长度表示的总的滑动窗数目，向量中的每个值表示的是每个滑动窗下取得的功能连接的强度值。动态功能连接一个比较难的地方在于选择合适的窗宽和步长。窗宽指的是上面不同颜色的矩形框的宽度，即每个时间片段所包含的时间点（TR）的个数。步长指上面的滑动窗每次移动的时间点个数（TR）。

静息态分频方法

大脑活动是具有频段特特异性的，不同的生理活动产生频段特异性的信号。研究人员发现，神经震荡活动的能量在对数坐标系上呈直线型的分布，后来的功能磁共振分频方法采用最多的是将整个信号频段平均分成五等份，其中慢4（0.027-0.073 Hz），慢5 频段（0.01-0.027 Hz）分布在 0.01-0.1 Hz。

精神分裂症的多巴胺假说引起最多的重视，并被广泛的接收和认可。在该假设中，精神分裂症被认为是由皮下和皮层的多巴胺代谢异常引起的连接异常疾病。大脑活动是具有频段特特异性的，不同的生理活动产生频段特异性的信号。这就暗示了精神分裂症的发病机理可能是频率相关的。

目前的磁共振研究发现，不同的区域的活动频段也是不同的：皮层下的区域包括基底神经节和丘脑主要活动在慢 4 频段（0.027-0.073 Hz），皮层区域主要活动在慢 5 频段（0.013-0.027 Hz）。其中，基底神经节和前额叶在精神分裂症的发病机理中起着重要的作用。

结果发现，精神分裂症患者的功能连接差异只存在于较高的频段范围（0.06 Hz 左右）。在该频段范围内，患者表现出异常的纹状体-丘脑-前额叶通路的连接异常。

脑影像模式识别方法

随着计算机技术的发展，模式识别方法开始应用到精神疾病的研究和诊断中。模式识别的一般做法是特征选择（或者提取）和特征分类两个步骤。前者主要是由于脑影像尤其是磁共振脑影像数据特征量相较于样本数量异常庞大，需要在高维的特征空间内选择出具有分类能力的特征。后者是利用选择（或者提取）出来的特征进行分类。相比于传统的单变量分析方法，模式识别方法可以充分考虑特征之间的联系，更好地捕捉到疾病中的差异模式。

精神分裂症脑网络研究现状

静息态脑网络的研究方法已经被广泛地应用到精神分裂症的研究中，目前的研究大致分为三个方向。首先，精神分裂症患者“大尺度”的网络异常。研究人员构建全脑的功能连接矩阵，然后用图论等分析方法来研究精神分裂症患者的大尺度信息交流的异常。此类研究发现，精神分裂症患者小世界属性降低，额叶等区域的连接最短路径增加，表明了额叶与全脑连接效率的降低。总体来看，这些差异的边主要分布在双侧的默认网络和右脑的旁边缘系统内部和其与其他区域之间的连接上。

另一个研究方向是关注精神分类症患者单个网络内部或某几个网络之间的连接异常。Stephanie 等人研究发现精神分裂症患者默认网络与突显网络的连接与其临床阴性阳性症状的严重程度相关。精神分裂症的前后部海马的连接通路出现异常。

还有的研究方向是利用计算机技术来帮助临床诊断以及预测某种治疗手段的疗效。比如，颞上皮层的功能连接能够很好地区分出精神分裂症患者和正常对照。

大脑白质纤维连接网络

第一种常见的结构连接方法是白质纤维连接，人脑的白质连接描述的是脑结构中白质纤维束的情况。相比于静息态功能连接，白质纤维连接更加稳定，在一定时间段内都是相对稳定的。人脑中的白质纤维的成像主要借助的是弥散张量成像的原理，根据的是脑组织中水分子的弥散特性。弥散特性（或弥散系数）描述的是水分子的运动特征，在自由状态下（比如在一杯纯净水中）水分子在各个方向的弥散性是一样的。但是，大脑组织结构的异质性使得人脑组织中的水分子运动受到了结构的约束，从而在成了水分子在不同的方向上弥散程度不一样，我们称之为弥散各向异性。在脑白质纤维中，水分子的弥散各向异性主要受到髓鞘和突触的影响。

来源：韩少强，《精神分裂症脑网络与模式识别》，电子科技大学，2019.11